乌司他丁的作用是什么？
乌司他丁（US）是从鸡蛋清中提取的一种多肽类酶抑制剂，通过抑制胰蛋白酶而阻止其激活补体系统，具有抗炎、抗氧化、免疫调节和抗纤维化作用，可用于治疗肺部疾病、肝脏疾病、肾脏疾病及外科术后炎症反应等 1 。目前，美国食品与药品监督管理局(FDA)已批准将US用于急性胰腺炎患者的治疗；我国《新药注册申报资料要求》也将US列入突破性治疗药物程序，用于治疗急重症胰腺炎，拟用于治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的支气管哮喘患者，以及拟用于治疗肝功能衰竭的患者 [2] 。随着研究的不断深入，US的药用价值日益受到重视。本文就其在肺部疾病（急性胰腺炎、急性肺气肿、慢性阻塞性肺病）、肝脏疾病（肝炎、肝硬化）和肾血管性高血压领域的研究进展进行概述。
1 肺部疾病
1.1 急性胰腺炎 目前认为胰腺炎的发生与胰腺腺泡细胞损伤有关，通常由胰胆道疾病所致，也可由创伤、药物或酒精引起，当胰腺出现缺血再灌注损害时会发生炎症反应[3]。
US通过抑制胰蛋白酶对胰腺腺泡细胞的破坏，从而起到保护作用。Gao等[4]发现，在胰胆道疾病的动物模型中，静脉注射US可显著改善胰腺炎的症状，减少胰腺组织损伤的程度。在胰腺炎的临床研究中，Liu等[5]纳入了79例急性发作的胰腺炎患者，给予US 40 万单位肌内注射，每日两次，病程平均为（6.7 ± 2.4）d，所有患者均痊愈且无不良反应发生；Lee等[6]的研究结果也显示，在78例胰腺炎患者中，US能够安全且有效地减轻患者的临床症状。多项研究表明，胰腺炎患者血清中的超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，脂质过氧化增强，而补充US后可降低机体的氧化应激水平，保护胰腺组织免受损伤[7-8]。另有研究显示，对于急性胰腺炎伴有肠道损伤的患者，联合应用US与抗生素可有效预防和治疗细菌感染，降低病死率[9]。US可能是预防胰腺炎严重程度加重的有效药物，但对于该药在胰腺炎治疗中的具体机制以及最佳用药剂量和疗程有待进一步研究。
1.2 急性肺气肿/慢性阻塞性肺病加重 慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，常伴发肺气肿，表现为咳嗽、咳痰、胸闷和气短，病情严重者甚至会出现低氧血症和高碳酸血症。虽然支气管扩张剂、糖皮质激素和祛痰药可缓解COPD的症状，但不能改变疾病的预后。有研究证实，胰蛋白酶可能参与了COPD的发生和发展过程，是引起肺气肿和呼吸困难的重要病理机制之一，抑制胰蛋白酶可能成为治疗COPD的新靶点[10]。
Zhou等[11]研究发现，给家兔注射基因工程合成的人胰蛋白酶多肽后，可引起支气管收缩，气道阻力增加，肺通气功能减退，并且出现肺部炎症反应和气体交换障碍，予以US治疗后可消除上述不良反应症状。Sun等[12]进一步证明，US可通过减少白细胞介素（IL）－6、IL－8的水平来抑制中性粒细胞与肺毛细血管的黏附，并降低炎症介质的释放。Zhao等[13]还发现，口服US可以通过减少细胞因子如肿瘤坏死因子α、白介素6的水平而发挥止咳平喘的作用，还可以降低氧化应激反应，抑制肺部炎症反应，从而起到保护肺功能的目的。US可能作为预防或治疗COPD的潜在药物，但其确切疗效还需更大样本量、多中心的临床试验加以验证。
1.3 肺部感染 近年来，肺部感染特别是耐药菌株感染的发生率逐年上升。有研究表明，多药耐药性结核杆菌对US敏感性较差，可能需要较高浓度的药物才能发挥作用，因此对于耐药的结核杆菌感染，US可能缺乏疗效；然而，对于结核杆菌敏感的感染者，US仍具有较好的抗菌作用[14]。
有报道指出，对于金黄色葡萄球菌及卡他莫拉菌引起的下呼吸道感染，US也有一定的治疗效果[15-16]。虽然US可通过抑制蛋白酶而直接杀伤病原体，但对其潜在的耐药性问题应予以重视。由于临床常用的抗感染药物大多经肝脏代谢，长期服用可能会产生耐药性，而US具有肝肠循环特性，长期使用是否也会导致细菌变异而产生耐药性，还需要进一步的深入研究。
2 肝脏疾病
2.1 病毒性肝炎 在病毒感染所致的肝病中，病毒性肝炎是最常见的传染病之一，分为甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎。其中，乙型和丙型肝炎主要以肝细胞损害为主；甲型肝炎和戊型肝炎则主要是弥漫性的肝细胞损害。目前尚无特效药物可以完全治愈病毒性肝炎，临床治疗的目的是减少致病因素，控制疾病发展，延缓机体受损，促进肝细胞再生。有研究报道，US可能对防治乙型肝炎病毒相关性肝硬化具有一定功效。
Li等[17] 发现，大鼠注射乙肝病毒（HBV）后，肝脏出现炎症病变并导致肝硬化，给予US治疗后可降低血清中肝炎标记物（ALT、AST）的水平，减轻肝脏脂肪浸润和炎症反应，同时还可促进肝脏的血液循环，恢复生理功能，防止肝硬化的发生。有研究者给患有乙型肝炎病毒的豚鼠静脉注射US，也发现能够显著降低血清中的ALT水平和改善肝脏的功能状态，并且不产生副作用[18]。可见，US